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    公开号:WO1986005182A1
    申请号:PCT/JP1986/000121
    申请日:1986-03-07
    公开日:1986-09-12
    发明作者:Daiei Tunemoto；Kiyoharu Nishide；Takeo Kohori；Kiyoshi Kondo
    申请人:Sagami Chemical Research Center；
    IPC主号:C07D499-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 8 — ラ ク タ ム化合物類 ―
    [0003] [技術分野 ]
    [0004] *発明ほ、 新規な /3 — ラ ク タ ム化合物類に関 し、 更 に詳 し く は、 抗菌活性に優れた新規な — ラ ク タ ム化 合物類に関する。
    [0005] [背景技術 ]
    [0006] 従来、 ペ ニ シ リ ン及びセ フ ァ ロ ス ポ リ ン系化合物は グ ラ ム陽性菌、 グ ラ ム陰性菌に対し、 広い抗菌活性を 示 し 、 い く つかに半合成ペ ニ シ リ ン又はセ フ ァ ロ ス ボ リ ン が市販 され、 各種感染性疾病の治療剤 と し .て 臨床的 に用い られて い る。 しか し 、 臨床上重篤な感 染症の原因 と な る 綠腿菌や変形菌等に対 し て抗菌活 性を示す治療剤は数少ない。 又、 これ ら市販の薬剤 は耐性菌 に よ リ 産生 される /3 — ラ ク タ マ ーゼに対 し 不安定 で あ り 、 現在臨床上問題と される薬剤耐性菌 に対 し 抗菌活性が低い等の欠点が あ る （W . E. W i ck
    [0007] I Cephal osporins and penic i l l ins , Chemistry and Bio logy J .， E . H . Flynn編， Academic Press , Ne York. , N. Y. , 1 9 7 2 ; 第 1 1 章） 。 従っ てこ の よ う な病原菌に対し有効な抗菌性を有する β — ラ ク タ ム 系化合物の探索が現在も铳行されている。
    [0008] [発明の開示 ] *癸明の 目 的は、 広範囲な抗菌ス ペ ク ト ルを有 し、 グラ ム陽性菌のみならず、 グラ ム陰性菌、 特に前述 し た臨床上問題 と されている籙腿菌、 変形菌、 大腸菌に 対 し て強い抗菌力を示し、 さ らに耐性グ ラ ム陰性菌に 対 して も搔めて強い抗菌活性を示す新親化合物を提供 する こ と であ る。 上記 目的は、 末癸明に徒い、 一般式 [ I ]
    [0009]
    [0010] (式中、 R 1 は氷素原子又はア ミ ノ 基の保護基であ り 、 Wは式
    [0011] ヽ
    [0012]
    [0013] [式中、 R 2 は水素原子、 塩生成カ チ オ ン 、 カ ル ボ ン酸の保護基又はァニ オ ン でぁ リ 、 R 3 は氷素 原子又は C H 2 R 4 ( R 4 は水素原子又は求核性 化合物残基） ] であ る。 } で示 される新規 /3 — ラ ク タ ム化合物類によ っ て達成さ れる。 式中、 R 1 は、 水素原子又はア ミ ノ墓の保護基であ る 。 ァ ミ ノ 基の保護基 と は、 第 3 級ブ ト ギ シ カルボ二 ル、 ホ ル ミ ル 、 ク ロ ロ ア セ チル、 ト リ チル 、 アル キ ル シ リ ル基な ど酸加水分解又は水添分解に よ.リ 容易 に脱 離で き る通常ァ ミ ノ 基の保護基 と して使用 される基で あ る 。
    [0014] R 2 は水素原子、 塩生成カチオ ン 、 カル ボ ン酸の保 護基又はァ ニ オ ン であ る。 塩類と してはアルカ リ 金属 塩、 ア ル カ リ 土類金属塩、 ア ンモニ ゥ ム塩が挙げ られ カ ル ボ ン酸の保護基と し てはアル ギル基、 低級ア ル コ キ シ メ チル基、 低級アルキルチ オ メ チル基、 低級ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ メ チル基、 ァ ラ ル ギル基、 ァ リ ー ル基 シ リ ル基等 の従来のぺニ シ リ ン及ぴセ フ ァ ロ ス ボ リ ン 系化合物で通常使用 されてい る も のが挙げ られる 。
    [0015] R 3 は水 素原子又 は C H 2 R 4 を表わす。 こ こ で R 4 は氷素原子又は求核性化合物の残基であ る が、 求 核性化合物残基 と しては、 例えば ヒ ド ロ ギ シ基、 メ ル カ プ ト 基 、 ァ セ チ ル ォ キ シ基、 プ ロ ピ オ ニ ル ォ キ シ 基、 3 — オ ギ ソ ブチ リ ル ォ キ シ基、 3 — カ ル ボ ギ シ プ 口 ピ オ ニノレ オ キ シ基、 3 — エ ト キ シ カ レ ノく モ イ レ プ ロ ピ オ ニ ル オ ギ シ基、 4一カルボ ギ シ ブチ リ ル オ ギ シ 基 等の置換 されていて も よい炭素数 2 〜 4 の低級脂肪族 カ ル ボ ン酸ァ シルオ ギ シ基、 マ ンデ リ ル ォ キ シ基 、 2 一カ ル ボ ギ シ ベ ン ゾ ィ ル ォキ シ基、 2 - ( カ ルボ エ ト キシ カルバモ イ ル） ベンゾ ィ ルォキシ基、 2 - (カル ボェ ト ギ シ ス ルフ ァ モ イ ル） ベンゾォギシ基"^の置換 されていて も よい芳香族カルボ ン酸ァ シル 'ォ キ シ基、 力ルバモ イ ル ォキシ基、 あ る いは これ らの求核性化合 物残基が更に アルキル基、 ァ シル基等で置換 されてい ても よ く 、 こ の場合、 置換基の数は通常 1 〜 2個であ る。 あ る いは求核性化合物残基 R 4 は第 4鈒ア ンモニ ゥ ム塩であ っ ても よ く 、 ア ンモニゥ ム基 と し ては、 例 えば ピ リ ジニ ゥ ム、 メ チル ピ リ ジニゥ ム、 3 — ク ロ 口 ピ リ ジニ ゥ ム 、 3 — プロモピ リ ジニゥ ム、 3 — ョ 一 ド ピ リ ジニゥ ム 、 4 一 力ルバモ イ ル ビ リ ジニ ゥ ム、 4 -
    [0016] ( N — ヒ ド ロ ギ シ メ チル カ ル メくモ イ ル） ピ リ ジニ ゥ ム、 4 一 （ N - カルボメ ト キシカルパモ イ ル） ピ リ ジ 二 ゥ ム 、 4 一 （ N—シ ァ ノ 力ルバモ イ ル） ピ リ ジニ ゥ ム 、 4 一 （ カ ル ボ キ シ メ チル） ピ リ ジニ ゥ ム、 4 一
    [0017] ( ヒ ド ロ ギ'シ メ チル） ピ リ -ジニゥ 'ム、· 4一 （ ト リ フ ル ォ ロ メ チル） ピ リ ジニゥ ム、 キノ リ ニゥ ム等が繁用 さ れ る 。 求核性化合物残基 R 4 がこれ らの第 4鈒ア ン モ ニ ゥ ム塩であ る場合、 R 4 はカチオン部位を形成 し、 R 2 の ァ ニ オ ン と 一対 と な リ 分子内塩を形成する 。 又、 R 4 と し ては S を介 して結合 したヘテ ロ環すなわ ち 、 ヘテ ロ 環チ ォ基を も表わす。 こ こ にへテロ環 と は、 0、 S 又は Nから選ばれた 1〜 4個の異種原子を 舍有する 5 〜 6 員環であ.つ て、 窒素原子は オ ギシ ド化 されていて も よい。 これらのヘテロ環 と し て -例えば ピ リ ジル基、 N - オギシ ド ビ リ ジル基、 ピ リ ダジ二ル 基、 N — ォ キ シ ド ピ リ ダジニル基、 ビラ ゾ リ ル基、 ジ ァ ゾ リ ル基、 チアゾ リ ル基、 チア ジアゾ リ ル基、 ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル基、 ト リ ァゾ リ ル基、 テ ト ラ ゾ リ ル基等 が繁用 され る 。 又、 これ らのヘテロ瑷上に は例えば炭 素数 1 〜 3 の低級アル キル基、 炭素数 1 〜 3 の低級 7 ル コ キ シ基、 ハ ロゲ ン原子、 ト リ ハ ロ ゲ ノ 置換低级ァ ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ基、 メ ル カ プ ト 基、 ア ミ ノ 基 、 カ ル ボ キ シ ル基、 カルパモ イ ル基、 炭素数 1 〜 3 の ジ 低級ア ル ギ ル ァ ミ ノ 低級アル ギル基、 カル ボ キ シ メ チ ル基等の置換基を有 しても よい。 ヘテ ロ環 に これ ら の 置渙基が置換する場合、 置換基の数は通常 1 〜 2 個で あ る 。
    [0018] 太発明の化合物は、 般式
    [0019] (式中、 wは前記と同 じであ る 。 ）
    [0020] で示 される 化合物と 、 一般式
    [0021] CHCFj
    [0022] [ in ] (式中 R 1 は前記と同 じである。 ）
    [0023] で示 される化合物あるいはその塩又はその力 1/ボギシ ル基に おけ る 活性誘導体 どを反応 させ、 必要な ら ば R 1 で表わ されるァ ミ ノ 基の保護基を除去する こ どに ょ リ 製造される。
    [0024] 原料 と し て用い る 前記一般式 [ ΠΙ ] で示 される化 合物は 、 下記の I 及び Π な どの方法に よ り 製造でき る
    [0025] [方法 I ]
    [0026] ヽ R1
    [0027]
    [0028] (式中、 R 1 は前記 と 同 じであ り 、 R s は水素原 子、 アル ギル基又はァ リ ール基である。 ）
    [0029] 方法 [ 1 〗 は前記一般式 [17] で示される 2 — ア ミ ノ チア ゾール ^酸誘導体に塩基の存在下 [ V ] 式で示 される ト リ フ ル ォ ロ ア セ ト アルデ ヒ ドを反応 させる も の で あ る 。 原料であ る 前記一般式 [ 17 ] で示される 2 - ァ ミ ノ チアゾ一ル酵酸誘導体は、 工業的 1こ入手可 能であ り 、 [ V ] 式で示される ト リ フ ルォ ロ アセ ト ァ ルデ ヒ ドは工業的に入手可能な、 ト リ フ ルォ ロ アセ ト アルデ ヒ ド水和物乃至、 へ ミ アセタ ールか ら常法に よ り 癸生 させ使用する こ とができ る。
    [0030] [方法 Π ]
    [0031]
    [0032] (式中、 R 1 及び R 5 は前記と同 じであ る 。 R 6 は 水素原子、 R 1 又は反応の際存在させた塩基の カチ オ ン種であ る。 ）
    [0033] 方法 [ Π ] は前記一殺式 [爾 ] で示され る 4一チア ゾ リ ン - 4 一 ィ ル薛酸エ ス テル誘導侓に塩基の存在 下、 [ V ] 式で示さ.れる ト リ フルォロアセ ト アルデ ヒ ド を反応 させ る も の であ る 。 原料であ る前記一般式 [M ] で示 される 4一チアゾ リ ンー 4 ー ィ ル— 酸エ ス テル誘導体は 、 工業的に入手可能な 2 — 'ァ ミ ノ チア ゾール薛酸ヱ ステルから容易に製造でき る。
    [0034] 方法 [ 1 〗 及び [ Π ] で使用する塩基と し ては、 ァ ルカ リ 金属、 アルカ リ金属水素化物、 アルカ リ 金属ァ -ルコ ギシ ドが用いられる。 例えば、 ナ ト リ ウ ム、 水素 化ナ ト リ ウ ム 、 水素化カ リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム メ ト キシ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キシ ド、 カ リ ウ ム t 一 ブ ト ギ シ ド を挙げる こ と ができる。
    [0035] 両方法の実施にあたっ ては溶媒の使用が好ま し く 、 溶媒 と し て はテ ト ラ ヒ ドロ 7·ラ ン、 ジメ ト キ シェ タ ン な どの エー テル系瘠媒、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールな ど のアルコ ール系溶媒、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チ ル スルホギ シ ド、 へキサメ チルホ スホル ト リ ア ミ ド な どの極性溶媒を使用する こ とができ る。 反応は一 7 8 °C乃至溶媒の沸点で行なう こ とができるが、 好ま し く は - 7 8 °C乃至室温が適当である。
    [0036] 尚、 両方法の反応式で [VI ] 及び [K] 式で示され る構造は、 *方法の反応中間体を示すも の で、 これ ら 中間体を経由 し、 最終的に 目的化合物 [H ] が製造で き る こ と を示すものである。
    [0037] 以上の方法 [ I ] 又は [ Π ] の方法で得た化合物 [ W ] に おい て 、 R 5 がアル ギル基乃至ァ リ ール基 の化合物は通常の酸又はアルカ リ の加水分解—反応条件 に付すこ と に よ リ 、 原料化合物 [ ΙΠ ] に容易に誘導す る こ と がで き る。
    [0038] *発明の化合物の製造にあたっ ては以上の如 く し て 得 られ る前記一般式 [ m ] で示される化合物は遊饞、 その塩類又はそのカルボギシル基における活性誘導体 と し て反応に供される。 活性誘導体と しては、 例えば 酸ハ ラ イ ド 、 酸無水物、 活性ア ミ ド、 活性エ ス テル な どが用い られる。 更に具体的には酸ク ロ リ ド、 酸ア ジ ド 、 ハ ロ ゲ ン化リ ン酸混合酸無水物、 アル ギル炭酸混 合酸無水物、 安息香酸混合酸無水物、 2 , 4 - ジ ニ ト 口 フ エ ニ リレ エ ス テ レ 、 ペ ン タ ク 口 D フ エ 二 レ エ ス テ ル、 N — ヒ ド ロ ギ シ サ ク シ ン イ ミ ド イ ルエ ス テルな ど が挙げ られこれらを適宜選択でき る。
    [0039] 前記一般式 [ m ] · で示される化合物の塩類'と し ては ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩などの アルカ リ 金属塩、 ト リ メ チ ル ァ ミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ビ リ ジ ン塩 な どの有機塩基との塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩な どの ハ ロ ゲ ン化水素酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォ ロ 酸塩、 ギ酸塩など の有機酸塩が挙げられる。
    [0040] 前記一般式 [ π ] で示される化合物は遊雜、 そ の塩 類又は そ の エ ス テル類 と し て反応に供される。 前記 一般式 [ π ] で示される化合物の塩類と し ては、 ^酸 塩、 ベ ン ゼ ン スルホ ン酸塩、 酒石酸塩、 ト リ―フ ル ォ ロ 薛酸塩、 ギ酸塩などの有機酸との塩、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩などの無機酸と の塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウ ム塩などのアルカ リ 金属塩、 ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ジブチルァ ミ ン 塩な どの有機塩基との塩などが用い られる 。 前記一般 式 [ Π ] で示 される化合物のヱ ステル と し て はペ ン ズ ヒ ド リ ル エ ス テル、 ト リ ク ロ 口 ェチルエ ス テル又は p 一 二 ト 口 べ ン ジルエ ステル、 アル ギルシ リ ル等のエ ス テルが例示できる。
    [0041] こ の反応は通常上記化合物 [ π ] と化合物 [ m ] を 瑢媒中、 約 — 4 〜 2 0 。Cで反応させる こ と に よ り 実 施される。 溶媒と してほ氷、 ア セ ト ン、 ジ ォキサ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ク ロ 口 ホル ム 、 塩化メ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 薛酸ェチ ル 、 ジ メ チル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チル ァ セ ト ア ミ ド、 ピ リ ジ ン な どを挙げ ら れ、 これ ら の う ち親水性の溶媒は水と混合 し て使用す る こ と も で き る。
    [0042] 化合物 [ ΠΙ ] が遊離又はその塩類と して用い られる 場合には、 こ の反応系に縮合剤が添加される 。 縮合剤 と し て は 、 N ， N — ジ シ ク ロ アル キルカルボジ イ ミ ド 、 ア ル コ ギ シア セ チ レ ン、 オ シ塩ィ匕 リ ン 、 3 塩化 リ ン 、 塩化チ ォニル、 オギザリ ルク ロ リ ド 、 テ ト ラ メ チル尿素 と ホ スゲ ンのコ ン プ レ ッ ク ス、 ジ メ チルホル ムァ ミ ド と ォ キシ塩化リ ンとのコ ン プ レ ツ ク ス な どが 用い られる 。 またこの反応は系に塩基を添加 して行つ て も 良い。 塩基と しては、 水酸化アルカ リ 金属、 炭酸 水素アルキ リ 金属、 炭酸アルカ リ金属、 ト リ アル キル ァ ミ ン 、 N , N—ジアルキルァニ リ ン、 N , N—ジ ァ ルキルベ ン ジルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 N—アル ギルモル ホ リ ン な どの.無機又は有機の塩基が挙げられる。
    [0043] また、 太発明の化合物類は、 下記一殺式 [ X ]
    [0044]
    [0045] (式中、 R 1 、 R 2 は前記と同じであ り 、 R 7 は求 核性化合物残基である。 ）
    [0046] で示 さ れ る 化合物に求核反応剤を作用 させる こ と に よ っ て も製造する こ とができ る。 こ こで、 求核性化合 物残基 と し て は、 ァセ ト キシ基、 ハロゲ ン原子、 ス ル ホニ ロ シ基などを挙げる こ とができ る。 求核反応剤 の例 と し ては、 ア ミ ン頦、 舍窒素複素澴化合物、 例え ば ピ リ ジ ン 、 チ ア ゾ ー ル、 チアジァ ゾール、 ト リ ア ゾール、 テ ト ラ ゾール、 ビリ ミ ジ ン、 ト リ ァ ゾ一ル、 ピ リ ダジ ン、 ピラ ゾール、 オギサゾ一ル、 ィーミ ダゾ一 ル等を挙げる こ とができる。
    [0047] 以上の反応によって得られる化合物は、 次に必要な らば保護基の除去工程に付される。 除去手段は一般に ぺ プ チ ド化学 で使用 され る も のが そ の ま ま用い ら.れ る 。 例 えば保護基がホル ミ ルの場合は塩酸酸性メ タ ノ ール、 オ ギ シ塩化リ ン と メ タ ノ ール又は硫酸と メ タ ノ ール な ど に よ っ て、 ト リ フルォロ リ アセ チルはアル カ リ 性の水溶液によ っ て、 ト リ チル、 ジ フ ヱ ニルホ ス ブ イ ノ チオ イ ル及び t 一ブ ト ギシカルボニルの場合は 塩酸又は ト リ フルォロ薛酸に よっ て、 ト リ ク ロ 口 エ ト ギシ カルボニル、 ベンジルオギシカルボニル及び p — 二 ト 口 べ ン ジルオギシカルボニルは還元に よ っ て それ ぞ 'れ保護基の除去が行なわれる。
    [0048] 以上 に 詳記 し た ご と き 製造法 に よ っ て得 られ る /6 - ラ ク タ ム 誘導体は 、 例えばカ ラ ム ク α マ ト グ ラ フ ィ 一、 抽出法、 沈殿法、 再結晶等それ自体公知の処 理手段に よ っ て精製する こ とができ る。 また、 要すれ ば所望の塩、 エステル等にそれ自体公知の方法で変換 する こ とができる。
    [0049] 尚、 抗菌活性は最小発育阻止濃度 （M I C ) (単位 ^ g / ^ ) で表わ し 、 測定は 日本化学療法学会最小 発育阻止濃度測定法改定委員会 [Chemotherapy, Vol . 2 9 , No. 1 , 7 6〜 7 9頁 （ 1 9 8 1 ) 〗 —に準 じ て 行っ た。
    [0050] [癸明 を実施するための最良の形態]
    [0051] 参考例及び実施例に よ り 本癸明を更に詳細に説明す る。
    [0052] 参考例
    [0053]
    [0054] ア ル ゴ ン雰囲気下水素化ナ ト リ ウ ム （ 5 0 %油性） 1 3 5 mg C 2 . 8 mmol) を乾燥ェ一テルで洗铮 し た 。
    [0055] 2 — t ー ブ ト ギ シ カルボニルア ミ ノ チア ゾ一ル ー 4 - イ ル ^酸ェ チ ル 2 9 6 mg ( l . 0 mmol) 、 乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ T H F ) ( 2 ) 及び乾燥ジ メ チル ホ ル ム ア ミ ド （ D M F ) ( 1 ) を室温で加えた。 1 時間攪拌後、 一 7 8。Cに冷却 し、 ト リ フ ル ォ ロ ア セ ト ア ル デ ヒ ド [ ト リ フ ル ォ ロ ア セ ト アルデ ヒ ド エ チルへ ミ ア セ タ ー ル 2 . 4 ml ( 2 3 . 0 mno 1) 及び濃硫酸 C 1 0 m ) を 9 0 eC に加熱 し て癸生〗 を導入 した。
    [0056] - 7 8 でで 1 5 分間攪拌 した後、 室温まで昇溫させ、 1 時間 4 5 分反応した。 0 °Cに冷却 し、 飽和塩化ア ン モニ ゥ ム液で中和し、 酢酸ェチルで抽出 （塩祈） 、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後、 濃縮し、 残渣を薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーで分離した。 （ Z ) — 2 - t. —ブ ト キ シ カルボニルア ミ ノ ー c - ( 2 , 2 , 2 — ト リ ブ ルォ ロ ェチ リ デン） チアゾ一ルー 4 - ィ ル薛酸ェチル
    [0057] 3 5 mg (収率 1 0 %) 及び （ E ) — 2 — t 一ブ ト キ シ カルボニルア ミ ノ ー <¾ 一 （ 2 , 2 ， 2 — ト リ フル ォ σ ェチ リ デ ン） チアゾールー 4一 ィ ル 酸ェチル 5 4 mg
    [0058] (収率 1 5 % ) を無定形固体と して得た。
    [0059] ( Z ) —異性体のスペ ク ト ル ：
    [0060] IR(neat) ： v 3300 , 3200， 3000 , 2950 , 1730 ,
    [0061] 1720 (Sh) , 1650 , 1560 , 1550 (S ) ,
    [0062] 1455 , 1400 , 1385 , 1375 , 1280 , 1245 ,
    [0063] 1190 (Sh) , 1160 , 1120 , 1080 , 870 ,
    [0064] , 800 , 770 , 750 , 660 cm-1 .
    [0065] JH - NM (CDCU ) ： δ 1.35 (t , J = 6.8 Hz , 3Η) ,
    [0066] 1.53(s ,9H) , 4.35(q,J=6.8Hz ,2H) ,
    [0067] 6.50(q,J=8.2Hz , lH)， 7.02(s , 1Η) ,
    [0068] F-H
    [0069] 8.85(brs , lH,NH) .
    [0070] 19 F-NMRCCDC ： CFC standard) ： 59.6ppin
    [0071] (d, J=8.2Hz , CF3 ) .
    [0072] F-H
    [0073] MS (相対強度）： 366 (M+ ，2.3)， 310 (3) , 288 ( 22)， 4 ー ； 一 ε — ^ : 4 ー - ζ
    [0074]
    [0075]
    [0076] 2 fc^ ^ #
    [0077] " (61 ) I ' (ΖΙ)Βΐ' ' (ei)Si' ' (ΟΟΐ) .S
    [0078] ' (S)8S ' (9) 6S ' (8) I SI ' (9)^81 ' (S)0S2
    [0079] ' (^S) 993 ' ）（US ' (Ζ'Ζ' +H) 998 ： (^ 挥 ¾ SH
    [0080] H一
    [0081] ( ∑iO' 2H8 ·Α=Γ 'P)indd2-8S: ( OiO ： slDaD)HHN-i si
    [0082] ' (Ηΐ ' SO'Z ' (Ηϊ' '9 ' (HS'ZH8'9-f 'fc)S2' ' (H6's)SS'I
    [0083] T- mo 099
    [0084] ' OS , ' LL * 0 8 'SOOT 'Ο Οΐ ' 080 ΐ
    [0085] ' O U * 092 ΐ ' ΟΖδΐ * 09H 'S SI ' 09SI
    [0086] 0 9ΐ ' 02ΖΪ * OS .S 'OOOS Ό9Ϊ8 ' ΟΟίδ ^ ： ( ^3^)ΗΙ
    [0087] ： /1 ( 3 ) • (SI) " ' (001) AS ' CS)82 ' ） es
    [0088] ' (ε)6Η ' (s)isi ' (ε)Ηΐ ' (ε)022
    [0089] S ΐ
    [0090] iri00/98df/lDd Z8TS0/98 Ο キ シ カ ル ボ 二 ル ー 4 - チ ア ゾ リ ン 一 4 一 ィ ル薛 酸 ヱ チ ル 7 g ( 1 8 mmol) を乾燥 T H F ( 1— 2—
    [0091] に溶解 し 、 一 7 8 °C に冷却 し 、 n - ブチル リ チ ウ ム
    [0092] ( 1 . 0 6 M n - へ キ サ ン溶液） ( 2 1 . 2 mmo 1) を徐 々 に加えた。 3 0分間攪拌後、 ト リ フルォ ロ ア セ ト アルデ ヒ ド [ ト リ フ ル ォ ロ ア セ ト ア ルデ ヒ ド ヱ チ ル へ ミ ア セ タ ー ル 〔 2 4 ) 及び濃硫酸 （ 3 0 ：) を 9 0 ない し 1 0 0。Cに加熱 して発生 ] を導入 し た。 室寧ま で昇温し、 2時間攪拌後、 水酸化ナ ト リ ウ ム （ 9 . 0 g ) を水 ( 5 0 ^) に溶解し加え、 室温で
    [0093] 1 2 時間攪拌 した。 反応混合物から減圧下、 T H F を 留去 し、 塩化 メ チ レ ン で抽出、 乾燥、 瑢媒を留去 し 、
    [0094] ( Z ) — 2 — t — ブ ト ギ シ カ ルボ ニル ァ ミ ノ 一 α —
    [0095] ( 2 , 2 ， 2 — ト リ フルォ ロ ェチ リ デ ン） チ ア ゾ ー ル 一 4 一 イ ル ^酸ヱチル 1 . 8 g ( 2 7 %) を得た。 一 方、 水曆を 1 N塩酸で 0でで酸性 （PH 3 ) と し、 酢酸 ェ チ ル で ¾出、 乾燥、 溶媒留去し、 （ E ) - 2 — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニルア ミ ノ ー α— （ 2 ， 2 , 2 - ト リ フ ル ォ ロ ェ チ リ デ ン） チア ゾール ー 4 - ィ ル酵酸を 主 成分 と する油状物 7 . 1 g を得た。
    [0096] 参考例 3
    [0097] ( E ) 一 2 — t 一ブ ト キシカルボニルア ミ ノ ー c 一 ( 2 , 2 ， 2 — ト リ フルォロェチ リ デ ン） チア ゾール - 4 - イ ル ^酸ェ チ ル 3 7 0 mg ( l . 0 1 moo 1 ) を T H F ( 2 . 0 ml に溶解 し、 0。Cに冷却 し 、 水酸化 ナ ト リ ウ ム 1 1 0 mg ( 2 . 7 5 mmol = 2 . 6 1 eq) を 水 2 . O m に溶解 し、 0 eGに冷却 した溶液を加えた。
    [0098] 0 でで 1 時間反応 した後、 室温に昇溫 し、 6 日間反応 した。
    [0099] 塩化 メ チ レ ン で 中性物質を抽出、 除去 し た水曆を 0 で に冷却 し、 希塩酸で PHを 3〜 4 に調整 した。 塩祈 し、 ^酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ム 乾燥、 瀘過、 濃縮 し 、 淡黄色粉末 と し- て、 ( E ) — 2 — t 一ブ ト ギシカルボニルァ ミ ノ 一 α - ( 2 , 2 ， 2 - ト リ フルォロ ェチ リ デン） チア ゾ ー ルー 4 - ィ ル薛酸 3 2 9 ng (収率 9 6 %) を無定形固 体 と し て得た。
    [0100] lU -NHR(ds -acetone)： δ 1.51 (s ,9H) , 5.2-6 , (br ,
    [0101] 2Η ,NH,C02 Η) , 8.84 (brq, J = 8.5Hz , 1Η) , 7.24(brs , IH) .
    [0102] 19 F-NMR Us -acetone： CFC13 )：
    [0103] 57. IppiaCbrd, J = 8.5Hz,CF3 ) .
    [0104] F-H
    [0105] MS (相対強度）： 282(ii-C4H8 ,1.0 ,
    [0106] 238 ( 10 ) , 194 ( 18) , 151 ( 10 )， 125 (20) , 59 ( 18) , 57 (39) , 56 (53) , 55 ( 14) , 44 ( 100) , 41 (85) , 39 (33) . 参考例 4
    [0107]
    [0108] ( Z ) — 2 — t 一 ブ ト ギ シ カルボニルア ミ ノ ー な 一 C 2 , 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ リ デ ン） チア ゾ 一 ル ー 4 - ィ ル 薛酸 ェ チ ル 7 1 mg ( 0 . 1 9 ππο 1) を T H F に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウ ム 1 6 5 mg C 4 . 1 3 mmol) を水 C 2 ) に溶餑し加え、 ジ メ チル ス ルホ キ シ ド、 （ D M S O ) ( 1 . 0 i ) を添加 し た後、 5 0 eC、 2 日間加熱した。 0 °Cに冷却、 0 . 5 N塩酸 で pH 2 〜 3 に調整 し、 薛酸ェチルで¾出 した (塩析） 。 無水磙酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 したあ と 、 瀘 過、 濃縮 し 、 （ Z ) — 2 — t 一 ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ ー な 一 （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェ チ リ デ ン ） チア ゾール ー 4一 ィ ル薛酸 5 9 mg (収率 9 p %) を無 定形固体と し て得た。
    [0109] IRCKBr disk)： v 3650 -2900 (b r ) , 1735 , 1650 ,
    [0110] 1570 , 1560 , 1375 , 1280 , 1190 , 1160 ,
    [0111] 1125cm-1 .
    [0112] lR -N RCds -acetone) : δ 1.55 (s , 9H) , 5.9-7.1 (br ,
    [0113] 2H,NH,C02 Η)', 6.52(q, , IH) ,
    [0114]
    [0115] 7.31 (s , 1Η) .
    [0116] . MS in/e (相対強度）： 338 (Μ+ ，5)， 282 ( 8 ) , 238 (31 ) ,
    [0117] 220 ( 10 ) , 194 ( 17) , 151 (34)， 125(31) , 82 (9 ) , 69 ( 9) , 59 (29) , 58 ( 11 ) , 57 ( 100 ) 58(14)， 45 (25)， 44 (21) , 3 ( 12) ,
    [0118] 41 (67) , 39 (24) .
    [0119] 実施例
    [0120]
    [0121] C E ) 一 2 — t 一ブ ト キ シ カルポニルア ミ ノ ー α — ( 2 ， 2 ， 2 - ト リ フルォ ロ ェチ リ デ ン） チ ア ゾ ー ル 一 4 - イ ル ^酸 9 3 ng ( 0 . 2 8 mmol) 及び 7 —ア ミ ノ ー 3 — 〔 1 ー メ チル ー 1 ( H ) —テ ト ラ ゾ ール ー 5 - ィ ル） チ オ メ チル一 3 - セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン酸 ジ フ ヱ ニル メ チル 1 3 6 ns ( 0 - 2 8 mmo I) を乾燥-塩 化メ チ レ ン （ 3 ) に溶解 し、 ジ シ ク ロ へ ギ シル カ ル ボ ジ ィ ミ ド （ D C C ) 7 3 mg C 0 . 3 5 mmol) を加 え、 室温で 1 . 5 時間攙拌した。 瀘過、 濃縮 し、 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で精製 し 、 （ E ) — 7 — [ 2 — ( t — ブ ト ギ シ カルボニルァ ミ ノ ） 一 a — （ 2 , 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェチ リ デ ン） チア ゾール ー 4— ィ ル ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — （ 1 ー メ チル ー 1 ( H ) —テ ト ラ ゾ ー ル ー 5 — ィ ル） チオ メ チル ー 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン酸ジフ ユ ニル メ チル 9 8 ms (収率 5 7 % ) を無定形固侓 と して得た。
    [0122] !H - NMRCCDC )： δ 1.50(s,9H) , 3.33(ΑΒ,2Η) ,
    [0123] 3.80(s,3H) , 3.98 (ΑΒ d, J = 13.5Hz, 1Η) , 4.80(AB d, J=13.5Hz, lH) , 4.87(d, J=4.5
    [0124] Hz , IH) , 5.40(dd, J = 7.5 and 4.~5Hz , IH) ,
    [0125] 5.40(dd, J=7.5 and 4.5Hz, IH) , 6.76(s,
    [0126] IH) , 6.82(s, IH) , 6.92(q, J=8.5Hz , lH) ,
    [0127] F-H
    [0128] 7.20 -7.45 (m, 10H) , 8.11 (br d, J = 7.5Hz , 1H.NH)， 10.57(br s , ΙΗ,ΝΗ) . 上記化合物 8 9 mg ( 0 . 1 1 mino 1 ) を ァニ ソ ー ル ( 0 . 1 ml ) 及び ト リ フ ルォロ酵酸 （ 1 . 5 miの混合 物に 0 °Gで攪拌 しながら添加した。 室温ま で昇瘟 し 、 1 . 5 時間後 、 減圧下瑢媒 を留去 した。 エ ー テ ル ( 1 0 ^ ) を.加え、 析出 した結晶を嫿過した。 五酸化 リ ン上で、 減圧下乾燥し、 （ E ) — 7 — [ 2 - ァ ミ ノ - - ( 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ルォロェチ リ デ ン） チア ゾ ー ル ー 4 ー ィ ルァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — （ 1 一 メ チ ル — 1 ( H ) —テ ト ラ ゾ一ル ー 5 — ィ ル） チ オ メ チル ー 3 ー セ フ ヱ ム — 4 一 力 ル ボ ン酸 ト リ フ ルォ ロ薛酸塩 3 2 mg (収率 4 4 %) を無定形固体と して得た。
    [0129] !H -NM (ds -DMS0)： δ 3.6-3.9 (ΑΒ , 2Η) , 4.69(s ,3Η) ,
    [0130] 4.27(ΑΒ d, J = 13.40H2, IH) , 4. 2(ΑΒ d， J = 13.50Hz, IH) , 5.16(d, J = .5Hz , IH) ,
    [0131] 5.75(dd, J = 8.0Hz,4.5Hz, IH) , 8.32 (q , J =
    [0132] F-H
    [0133] 8.5Hz, IH) , 8.81(s, IH) , 7.2(br,2H, NH2 )， 9.50(brd, J=8.0Hz, 1H.NH) · 19 F-NMR (d6 -DJ<S0:CFC13 ) : 55.5ppin(d , J = 8.5Hz ,
    [0134] F-H
    [0135] CF3 ) , 73.5ppm(s ,CF3C02H) (3 ) . F — N M R よ り 、 1 / 3 C F 3 C O 2 H塩であ る と が判明 した。
    [0136] IR( Br) ： v 3700 -2200 (br) , 3450 , 3350 , 1785 }
    [0137] 1685 , 1650 , 1635 , 1535 , 1520 , 1360 ,
    [0138] 1270 , 1180 , 1135 , 720 , 705cm-1 実施
    [0139] 実施例 1 と 同様の方法で、 原料と して、 （ Z ) 2 一 t 一ブ ト ギ シ カルボニルア ミ ノ ー cc — ( 2 ， 2 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェチ リ デ ン） チア ゾールー 4 — ィ ル薛 酸 5 9 mg ( 0 . 1 7 mnol) 7—ア ミ ノ ー 3 — ( 1 — メ チル - 1 ( H ) —テ ト ラ ゾール ー 5 - ィ ル） チ オ メ チ ル ー 3 — セ フ エ ム一 4 一 力ルボ ン酸ジフ エ ニル メ チ ル ( 8 2 mg , 0 . 1 7 minol) を用い、 （ Z ) — 7 — [ 2 - ァ ミ ノ 一 α - ( 2 ， 2 ， 2 - ト リ フルォ cr-ェチ リ デ ン） チアゾールー 4 ー ィ ルァセ ト ア ミ ド ] — 3 — （ 1 ー メ チル ー 1 ( H ) -テ ト ラ ゾールー 5 - ィ ル） チ ォ メ チル ー 3 — セ フ エム 一 4 一 力ルボ ン酸 ト リ フル ォ ロ ^酸塩 3 2 mg (全収率 3 4 を無定形固体 と し て得 た。 '
    [0140] ^ -NMR(d6 -DMS0)： δ 3.55-3.90 (ΑΒ , 2Η) , 3.95(s ,
    [0141] 3H) , 4.26CAB d,J = 13.50Hz, IH) , 4.40
    [0142] (AB d， 13.50Hz, 1H)， 5.19(d , J = 5. OHz
    [0143] IH) , 5.83(dd , J=8.OHz and 5. OHz , IH) ,
    [0144] 6.32(q,J=9.0Hz,lH) , 6.74(s , IH) , 7.28
    [0145] F-H
    [0146] ( r ,2H,NH2 ) , 9.76(br d , J = 8.0 H z , 1 H , NH) .
    [0147] 19 F-NMR Cd6 -DMSOtCFCl 3 ) :57.3ppm(d , J = 9. OHz ,
    [0148] ， F-H
    [0149] CF3 ) 73.6ppm(s ,CF3C02H) (.4.8·: 1 ) . IR(KBr)： v 3700-2100, 3450 , 3350 , 1785 , 1685 , 1645 , 1635 , 1540 , 1390 , 1280 , 1190 , 1180 , 1130 , 720 , 705 cm-1 . 13 F — N Ni R ょ リ 、 1 Z 4 . 8 C F 3 C 0 2 H塩で あ る こ とが判明 した。 実施例 3
    [0150] 実施例 1 と 同様の方法で、 原料と して、 （ Z ) — 2 一 t 一 ブ ト ギ シ カルボニルァ ミ ノ 一 cc 一 （ 2 , 2 , 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ヱ チ リ デ ン） チ ア ゾ ール薛酸 6 5 nig ( 0 . 1 9 画 1) ·、 7 -ア ミ ノ ー 3 - （ 1 , 3 ， 4 - チ ア ゾ一ル ー 2 - ィ ル） チ オ メ チル 一 3 —セ' フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン 酸 ジ フ エ ニ ル メ チル 9 4 mg ( 0 . 1 9 mmo 1 ) を 用 い 、 （ Z ) - 7 - [ 2 — ア ミ ノ ー α — C 2 ， 2 , 2 — ト リ フルォ ロ ェチ リ デ ン） チ ア ゾ ー ル 一 4 ー ィ ル ァ セ ト ア ミ ド] 一 3 — ( 1 , 3 ， 4—チ ア ジ ァ ゾ一ル ー 2 - ィ ル） チオ メ チル 一 3 —セ フ エ ム 一 4 一 力ル ボ ン酸 ト リ フ ルォ ロ薛酸塩 3 7 mg (全収率 2 3 %) を無定形固侓で得た。
    [0151] IR( Br)： V 3700 -2200 , 3450 , 3350 , 1780 , 1680 ,
    [0152] 1640 , 1540 , 1375 , 1280 , 1190 , 1130 ,
    [0153] 実施例 1 と 同様の方法で、 原料と して、 （ Z ) — 2 — t - ブ ト キ シ カルボニルア ミ ノ ー ct — 〔 2 , 2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ πェチ リ デ ン） チア ゾ一ル 一 4 一 ィ ル酷 酸 9 3 0 111さ （ 2 . 7 1^1101) 、 7 - ア ミ ノ ー 3 -ァ セ ト ギ シ メ チル - 3 - セ フ エ ム ー 4 一 力ルボ ン酸ジフ エ 二 ル メ チル 1 . 2 g ( 2 . 7 mmol) を用い、 （ Z ) — 7 一 [ 2 — ア ミ ノ ー ct - ( 2 , 2 , 2 — ト リ フ ル ォ ロ ェ チ リ デ ン） チ ア ゾール - 4 ー ィ ルァ セ ト ア ミ ド、 ] - 3 — ァ セ ト キ シ メ チル ー 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン酸 ト リ フ ルォ ロ酵酸塩 2 6 8 nig (全収率 2 1 % ) を無定 形固体で得た。
    [0154] IR(KBr di sk) : v 3600 -2200 (br) , 1780 , 1740 ,
    [0155] 1670 , 1645 , 1540 , 1385， 1285 , 1235 , 1195 , 1135 , 1120 , 1035 cm-1 . lU -NM (d6 -DMSO) ： δ 2.03 (s,3H) , 3.3-3.8 (2Η) ,
    [0156] 4.70 (ΑΒ d, J=12„8Hz , IH) , 5.00 (ΑΒ d, J= 12.8Hz , IH) , 5.18 (d, J=4.8Hz , IH) , 5.81 (dd, J=7.9 and 4.8Hz, IH) , 6.0-8.0(br ,
    [0157] 3H,NH2 ,C02H) , 6.29(q,J=9.0Hz , lH) ,
    [0158] F-H
    [0159] 6.71 (s , IH) , 9.69(d, J=7.9Hz , 1H.NH) .
    [0160] 19 F-NMR Cd6 -DMSOrCFCU ) : 57.5ppm(d , J = 3.0Hz ,
    [0161] F-H
    [0162] CF3 ) , 73.3ppm(s 'CFgCC^H)。
    [0163] 19 F - N M R よ り 、 1 / 3 . 3 C F 3 C O 2 H塩で あ る こ とが判明 した
    [0164] 実施例 5
    [0165]
    [0166] ( Ζ ) — 7 - [ 2 - ア ミ ノ ー c— ( 2 ， 2 , 2 - ト リ フ ル ォ ロ ェ チ リ デ ン） チア ゾ一ル ー 4 一 ィ ル ] ァ セ ト ア ミ ド ー 3 — ァ セ ト キ シ メ チル - 3 — セ フ エ ム - 4 一 力 ル ボ ン酸 1 3 . 3 ト リ フ ルォ ロ ^酸塩 2 6 8 mg ( 0 . 5 2 mmol) を乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル に溶 解 し 、 0 。Cで N— メ チル ー N— ト リ メ チル シ リ ル ト リ フ ル ォ ロ ア セ ト ア ミ ド （M S T F A ) ( 0 . 7 5 m ) を徐 々 に加 え た後、 ヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル （ 0 . 4 m ) を加え、 1 . 5 時間後、 1" 1¾ （ 0 . 41^) を加 えた。 次い で ピ リ ジ ン （ 0 . 0 8 4 ) を 0 でで加 え、 1 時間反応後、 エーテル （ 1 0 0 ) を加 え た 。 析出 した結晶 を瀘過、 乾燥 し、 綠黄色結晶 2 0 4 mgを 得た。 結晶 を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で、 PH 7 に調製 し、 不溶物を瀘過後、 H P — 2 0 カ ラ ム で精製 し 、 5 %ァ セ ト ニ ト リ ル - 水での留出分 ~凍結乾燥 し、 （ Z ) — 7 — [ 2—ア ミ ノ ー <¾ 一 （ 2 , 2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェチ リ デン） チアゾ一ルー 4 一 ィ ル ] ァ セ ト ア ミ ド ー 3 — ピ リ ジニゥ ム メ チルー 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カルボ ギ シ レ ー ト 2 8 mg (収率 1 1 %) を得 た。
    [0167] IR( Br disk)： v 3450 (br) , 1780 , 1670 , 1835， 1620 , 1540 , 1390， 1285 , 1120 cm-1 .
    [0168] ^ -NMR(d6 -DHS0)： δ 3.10(ΑΒ d, J = 17.8Hz , 1Η) ,
    [0169] 3.53 (ΑΒ d, J = 17,8Hz,lH) , 5.10(ά, J = 5.0
    [0170] Hz , 1Η)， 5.13CAB ά, J=12.8Hz , 1Η) ,
    [0171] 5.68 (ΑΒ d, , 1Η) , 5.69 ( dd , J = 9.0 and 5. ΟΗζ, 1Η) , 6： 24 (q , J = 9. ΟΗζ , 1 Η) ,
    [0172] F-H
    [0173] 6.60(s,lH) , 7.20 (brs ,2Η,ΝΗ2 ) , 8.15 (br t, J = 6Hz,2H) , 8.59(br t , J=6Hz , 1H) 9.46(br d, J = 8H2 , 1H) , 9.60 (d , J = 9.0Hz , 2H,NH) .
    [0174] 19 F-NMR (d6 -DMS0:CFC13 )： 57.5Ppm(d , J = 9.0Hz ,
    [0175] F-H
    [0176] CF3 ) . 試験例
    [0177] 上記実施例における *発明の化合物について、 抗菌 活性試験の結果を下記第 1 表に示す。 第 1 表 最小癸育阻止濃度 M I C ( ! g バ チ ル ス サルモネ プ ロテ ウ ス ズブチ リ ス ラ チ ブ イ ブルガ リ ス
    [0178] ATCC8633 901 HX19
    [0179] 1 3.125 12.5 0.20
    [0180] 2 1.58 1.56 ^ 0.1
    [0181] 3 0.78 0.78 ≤ 0.1
    [0182] 4 0,78 0.78 ≤ 0.1
    [0183] 5 0.39 0.39 0.05 セホ タ キ シ ム
    [0184] • (CTX) 0.39 1.58 ≤ 0.1
    权利要求:
    Claims

    求 の 範 囲
    次式
    {式中、 R 1 は水素原子又はア ミ ノ基の保護基であ リ 、 Wは式
    [式中、 2 は水素原子、 塩生成カ チ オ ン 、 カ ル ボ ン酸の保護基又はァニオンであ り 、 R 3 は水素 原子又は C H 2 R * ( R 4 は水素原子又は求核性 化合 残基） ]
    であ る。 }
    で示 される j8 — ラ ク タ ム化合物類
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    DE3249832C2|1988-12-29|
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    US4396619A|1983-08-02|Cephalosporin betaines
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS61205282A|1986-09-11|
    JPH0529036B2|1993-04-28|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-09-12| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1986-09-12| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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